Exzellenzinitiative

ImMiGeNe

Implementierung einer Pipeline zur Integration der Analyse und Datenauswertung von Darm-Metagenom-, Wirts-Immungenetik- und klinischer Darm-Immun-Biomarker für eine stratifizierte klinische Patientenversorgung

Seit einigen Jahren wird die wichtige Rolle des humanen Darm-Mikrobioms, also der Gesamtheit der im Darm des Menschen vorhandenen, mehr als 1014 Bakterien, Viren und Pilze, zunehmend erforscht und seine überaus wichtige Bedeutung für die menschliche Gesundheit sowie Krankheiten wie Darmkrebs, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, aber auch Diabetes und Adipositas wahrgenommen. Das humane Immunsystem des Darms steht also in direktem Kontakt mit intestinalen Mikroorganismen und dient dort als Sensor und Regulator von Mikrobiomdiversität und –pathogenität durch die Erkennung so genannter mikroorganismen-assoziierter molekularer Muster (microbe-associated molecular patterns (MAMPs), die mit Hilfe spezifischer muster-erkennender Rezeptoren (pattern recognition receptors (PRRs) erkannt werden. Die Aktivierung der PRRs initiiert eine anti-mikrobielle Antwort des angeborenen und adaptiven Immunsystems, welches die Mikroben durch antimikrobielle Peptide oder Immunglobulin A (IgA) Sekretion in Schach halten. Somit erreichen das Mikrobiom und das Immunsystem ein Gleichgewicht (steady-state) (Abb.1).

Die Entschlüsselung des komplexen Wechselspiels von Immunsystem und Mikrobiom gestaltete sich bis jetzt auf Grund von großen Diskrepanzen in den veröffentlichten Protokollen (z.B. zur Probennahme, -speicherung, bioinformatische Analyse) schwierig.

Eine umfassende Studie dieses Wechselspiels von Immunsystem und intestinalen Mikroorganismen besitzt jedoch das Potential einen genauen, wissenschaftlich fundierten Überblick zu erhalten und konkrete medizinische Interventionsmöglichkeiten zu identifizieren. Durch die rasche Entwicklung im Bereich der Analyse- und Sequenziertechnologien und den fallenden Kosten kann durch die Implementierung eines gut strukturierten Prozesses für Hochdurchsatzprobennahme und –analyse die routinemäßige Analyse von hunderten – wenn nicht sogar einmal allen – Patienten am Uniklinikum Tübingen innerhalb der nächsten Jahre möglich gemacht werden.

Das Ziel des Projektes ist es einen eben solchen Prozess zu etablieren und an Proben aus einer Kohorte von Krebspatienten, die eine Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation (bone marrow transplantation (BMT) bzw. stem cell transplantation (SCT)) erhalten haben, anzuwenden. Die Etablierungsphase des Projektes wird neue Einblicke in das humane Mikrobiom, das humane Immunsystem und in das Wechselspiel und die Modulation durch genetische Merkmale geben. Außerdem hoffen wir neue, gut definierte und stratifizierbare humane sowie mikrobielle Biomarker zu identifizieren, die eingesetzt werden können um Abstoßungsreaktionen (graft vs. host disease (GvHD)), Komplikationen wie Infektionen sowie Langzeitbeschwerden in BMT-Patienten zu reduzieren oder zu verhindern. Zudem können die vielversprechendsten Biomarker der Immun-Mikrobiom-Wechselwirkung eingesetzt werden, um kosteneffektiv und zielgerichtet Patienten mit anderen Erkrankungen ebenso zu stratifizieren. Um uns dieser ernstzunehmenden Herausforderung stellen, bringt das Projekt Experten aus verschiedenen Disziplinen – Mikrobiologie, Immunologie, Pädiatrie und Bioinformatik – zusammen (Abb. 2), die mit dem Zentrum für Personalisierte Medizin Tübingen (ZPMT) und dem Zentrum für Quantitative Biologie (QBiC) zusammen arbeiten. So hoffen wir einen Beitrag dazu zu leisten, die kombinierte Analyse des Mikrobioms, der immunologischen Parameter und der humanen Genetik des Patienten möglich zu machen, um einen Beitrag dazu zu leisten, das enorme Potential personalisierter Medizin in Zukunft für Prävention, Diagnose und Therapieverwirklichen zu können.

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