Lugdunin

Infektionskrankheiten durch Antibiotika-resistente Bakterien stellen weltweit zunehmend ein Problem dar, insbesondere die Verbreitung von MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus). Lugdunin, ein neues Thiazolidin-Cyclopeptid, welches 2016 entdeckt und mittels umfassender NMR-Spektroskopie sowie Massenspektrometrie strukturaufgeklärt wurde, besitzt eine sehr vielversprechende antibiotische Wirksamkeit gegen MRSA. In Zusammenarbeit mit der Mikrobiologie Tübingen konnte die Biosynthese erfolgreich aufgeklärt werden. Nach Entdeckung des hochpotenten Antibiotikums, wurde auch die Synthese des Naturstoffs mittels Festphasen-Peptidsynthese (solid phase peptide synthesis, SPPS) etabliert, wodurch eine umfassende Untersuchung der biologischen Aktivität möglich wurde.

Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization.

Mittels SPPS konnten in kürzester Zeit mehr als 50 Derivate synthetisiert werden, welche eine umfassende Untersuchung der Struktur-Aktivitätsbeziehung ermöglichten. So wurde zum Beispiel festgestellt, dass der neuartige Thiazolidinring und die D-,L-alternierende Konfiguration essentielle Strukturmerkmale des Lugdunins sind. Weiterhin konnte durch einen Einbau eines Tryptophans die minimale Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration, MIC) um die Hälfte verringert werden (das bedeutet, dass man mit diesem neuen Derivat im Vergleich zum Naturstoff nur noch die Hälfte der Menge braucht, um das Wachstum des besorgniserregenden MRSA zu hemmen!).

Synthetische Analoga zeigen die essentiellen Strukturmotive von Lugdunin und seinen Protonentransport

Die SPPS von Lugdunin und seinen Derivaten konnte 2021 sogar noch optimiert werden, sodass einfach zugänglichere und billigere Harze nun für die Synthese verwendet werden können. Durch den Einbau einer nicht-natürlichen Aminosäure Propargylglycin konnte sogar die Diversität erweitert weden, wodurch eine Oberflächenimmobilisierung des Antibiotikums möglich wäre.

Distinct Lugdunins from a New Efficient Synthesis and Broad Exploitation of Its MRSA-Antimicrobial Structure