Vertiefung: Drug Discovery and Development: Chemistry (M5)

Modulinhalt:

• De novo-Design potentieller Wirkstoffe auf unterschiedliche Zielstrukturen (Targets); erkennen relevanter Interaktionen zwischen Wirkstoffmolekül und Target
• Optimierung vorhandener Arzneistoff-Leitstrukturen; Ableiten von Struktur-Wirkungsbeziehungen
• Einsatz moderner Synthese- und Analysetechniken
• Vermittlung fortgeschrittener Prinzipien der modernen Arzneimittelentwicklung
• Computer-Aided Drug Design
• Kinasen als Arzneistofftargets

Qualifikationsziele
Der/die Studierende

• erhält Einblick in aktuelle Themen der pharmazeutisch-chemischen Forschung
• erlernt die Grundlagen moderner Synthesetechniken sowie der Struktursicherung und –aufklärung
• erwirbt Kenntnisse der Leitstrukturoptimierung
• erlernt Techniken des Wirkstoffdesigns
• lernt Forschungskonzepte zur Arzneistoffentwicklung kennen
• versteht die der Arzneistoffwirkung zu Grunde liegenden chemischen Mechanismen
• lernt an ausgewählten Beispielen die Funktion von Arzneistoffen und ihre Eigenschaften im experimentellen Modell kennen

Zugehörige Veranstaltungen (lt. Modulhandbuch):

• Vorlesung: "Ausgewählte Kapitel der organischen Chemie". 1 SWS; 2 CP; JProf. Koch
• Vorlesung: "Kinasen als Drug Targets". 1 SWS; 1 CP; Prof. Laufer
• Vorlesung: "Anti-inflammatorische Arzneistoffforschung". 1 SWS; 1 CP; Prof. Laufer
• Vorlesung: "Arzneistoffentwicklung: From Bench to Bedside". 1 SWS; 1 CP; Prof. Laufer
• Seminar: "Medizinische Chemie". 2 SWS; 2 CP; JProf. Koch
• Seminar: "Molecular Interactions and Molecular Recognition – Principles and Methods". 1 SWS; 3 CP; Prof. Böckler
• Seminar: "Computer-Aided Drug Discovery". 1 SWS; 3 CP; Prof. Böckler
• Seminar: "Vortragsprogramm der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft und der Gesellschaft Deutscher Chemiker". 2 SWS; 1 CP; JProf. Koch
• Praktikum: "Medizinische Chemie". 12 SWS; 9 CP; Prof. Laufer / JProf. Koch
• Forschungspraktikum: "Protein-Ligand-Interactions – Theory and Experiment". 12 SWS; 9 CP; Prof. Böckler
• Forschungspraktikum: "Applied Computer-Aided Drug Discovery". 12 SWS; 9 CP; Prof. Böckler

Gesamtumfang 12 CP nach Wahl

Umfang: 1 SWS
Workload: 3 ECTS

Inhalt:

• Klassische Wechselwirkungen und ihre Bedeutung
  • Salzbrücken, geladene Interaktionen
  • Wasserstoffbrücken, Geometrien, Energien
  • Dipol-Dipol Wechselwirkungen
  • van der Waals Wechselwirkungen, Dispersionseffekte
  • Interaktionen mit aromatischen Systemen
• Moderne, unkonventionelle Interaktionen
  • Schwache Wasserstoffbrücken
  • orthogonal, multipolare Interaktionen
  • Halogen Bonding, Sigma Hole Interaktionen (Chalkogen/Pnicogen Bonding)
• Strategien fuer Hit-to-Lead und Lead Optimization:
  • Phasen und Kosten der Wirkstoffentwicklung
  • Moderne Strategien und Konzepte
  • Herausforderungen und Zielwerte der Leitstrukturfindung und -optimierung
  • Enthapie und Entropie der Ligandbindung
  • Kinetische Aspekte
  • Molecular Complexity und Obesity
  • Fragment-basierte Ansätze
• in vitro Bindungs-Assays und biophysikalische Methoden:
  • Radioligand-basierte Assays
  • Fluoreszenz-basierte Assays (FRET, FLINT, FP, TRF, FLIPR, ...)
  • Isothermale Titrations-Kalorimetrie (ITC)
  • Surface-Plasmon-Resonance (SPR)
  • NMR-basierte Assays (STD, Chemical Shift Perturbations, ...)

Umfang: Block in Vorlesungszyklus (typisch: im Sommersemester mittwochs ab 18:15 Uhr)
Prüfungsleistung: mündliche Prüfung (benotet) und Literaturarbeit/Referat (benotet)

Umfang: 1 SWS
Workload: 3 ECTS

Inhalt:

• Computer-Chemie: QM + sQM
  • Grundbegriffe der Quantenmechanik
  • Hartree-Fock
  • Basissätze
  • post-HF-Methoden
  • Benchmarks
  • semiempirische Methoden
  • Dichte-Funktional-Theorie (DFT)
• Computer-Chemie: MM + MD
  • Molekülmechanik - Grundprinzipien
  • Kraftfelder und Kraftfeldterme
  • Moleküldynamik - Grundprinzipien
  • MD - Anwendungen (FEP, Targeted MD, ...)
• Struktur-basiertes Wirkstoff-Design:
  • Grundlegende Prinzipien
  • Induced-Fit vs. Conformational Selection
  • Docking - Stochastische Verfahren (GA, ACO, ...)
  • Scoring-Funktionen (GOLDscore, ChemPLP, GLIDE SP/XP, DrugScore, …)
  • Virtuelles Screening und Erfolgskriterien
  • Datensätze für Benchmarking (DEKOIS, MUV, ...)

Umfang: Block in Vorlesungszyklus (typisch: im Sommersemester mittwochs ab 18:15 Uhr)
Prüfungsleistung: mündliche Prüfung (benotet) und Literaturarbeit/Referat (benotet)

Umfang: 12 SWS
Workload: 9 ECTS (kann auch als 12 ECTS mit proportional höherem Arbeitsumfang belegt werden!)

Inhalt:

• Herstellung und Reinigung von rekombinanten Proteinen aus der aktuellen Forschung
• Messung und Charakterisierung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen mit biophysikalischen Verfahren (ITC, NMR, X-ray, FP, DSF, ...)
• Etablierung und Validierung von neuen Assays
• Fragment-basiertes Screening
• Phage-Display und Herstellung von chemisch modifizierten Peptiden

Umfang: ca. 3-4 Wochen (nach individueller Terminabsprache)
Ablauf: individuelle Betreuung (ggf. auch in Kleingruppen zu 2-3 Personen), aktive Teilnahme an wöchentlichen Gruppenseminaren
Prüfungsleistung: Abschlussbericht mit Präsentation, benotet

Bitte beachten:
Da es sich um ein individuell betreutes Forschungspraktikum handelt, sollten Interessierte Terminabsprachen fuer Juli - Oktober bis spätestens Ende Mai, für November - April bis spätestens Ende August getroffen werden. Bevorzugte Betreuungstermine liegen in der vorlesungsfreien Zeit! Der Zeitraum Mitte April - Mitte Juli ist aus Kapazitätsgründen nur schwer zu realisieren!

Umfang: 12 SWS
Workload: 9 ECTS

Inhalt:

• Anwendung von computer-chemischen Methoden zur Berechnung von molekularen Wechselwirkungen
• Struktur-basiertes Molekulares Design
• Virtuelles Screening - Anwendung und Methodenentwicklung
• Optimierung von Substanz- und Fragment-Bibliotheken
• Implementierung neuer Methoden / Programmierung
• Moleküldynamik-Simulation von Protein-Ligand-Komplexen
• ...

Umfang: ca. 3-4 Wochen (nach individueller Terminabsprache)
Ablauf: individuelle Betreuung (ggf. auch in Kleingruppen zu 2-3 Personen), aktive Teilnahme an wöchentlichen Gruppenseminaren
Prüfungsleistung: Abschlussbericht mit Präsentation, benotet

Bitte beachten:
Da es sich um ein individuell betreutes Forschungspraktikum handelt, sollten Interessierte Terminabsprachen fuer Juli - Oktober bis spätestens Ende Mai, für November - April bis spätestens Ende August getroffen werden. Bevorzugte Betreuungstermine liegen in der vorlesungsfreien Zeit! Der Zeitraum Mitte April - Mitte Juli ist aus Kapazitätsgründen nur schwer zu realisieren!

Sie müssen sich hier anmelden, um die Skripte der Vorlesung von Prof. Böckler aus dem Sommersemester 2018 ansehen zu können.

Der Inhalt ist ausschließlich für Studenten in den Studiengängen M.Sc. Pharmaceutical Sciences & Technologies, M.Sc. Biochemie oder M. Sc. Chemie der Eberhard Karls Universität Tübingen bestimmt und nicht zur Weitergabe gedacht!