Naturstoff-Biosynthese in Pilzen

Das Hauptinteresse der Forschung liegt in der Untersuchung von Naturstoffen und deren Biosynthesewegen in filamentösen Pilzen. Sie sind für den Produzenten nicht überlebensnotwendig, besitzen jedoch meist eine spezifische biologische Aktivität, weshalb sie eine große Bedeutung für Pharmazie und Medizin haben. Dementsprechend machen Naturstoffe einen Großteil heutiger Arzneimittel aus: rund 65% aller in den letzten 35 Jahren zugelassener Medikamente sind entweder Naturstoffe  oder von ihnen ausgehende Derivate.

Filamentöse Pilze sind eine vielversprechende Quelle von Naturstoffen. Sie sind im Vergleich zu Naturstoff-Produzenten wie Bakterien weit weniger gut erforscht.

Als Forschungsorganismen dienen uns hauptsächlich die zwei (entfernt verwandten) Ascomycota Talaromyces islandicus und Cyanodermella asteris, der eine ein ubiquitärer Schimmelpilz, der andere ein Endophyt der chinesischen Heilpflanze Aster tataricus. Unsere Genomanalysen zeigen ein enormes genetisches Potential was die Herstellung von möglicherweise neuartigen Naturstoffen angeht. Darüber hinaus beschäftigen wir uns mit dem Basidiomycota Clitopilus passeckerianus, der das Antibiotikum Pleuromutilin herstellt.

Forschungsprojekte

• Molekulargenetische Untersuchung der Biosynthese des nichtribosomalen Peptids Cyclochlorotin
• Cyclochlorotin ist ein potentes Mycotoxin des Pilzes Talaromyces islandicus. Es ist ein cyclisches und chloriertes Pentapeptid, das seltene, nicht-proteinogene Aminosäuren enthält, nämlich L-β-Phenylalanin, L-α-Aminobuttersäure und das einzigartige L-dichloro-Prolin, welches ein außergewöhnliches Chlorierungsmuster aufweist.
• Mittels Genomsequenzierung und RNA-Interferenz-Analysen konnten wir ein Biosynthese-Gencluster identifizieren, dessen Schlüsselgen ein extrem großes NRPS-Gen darstellt (rund 17kb). Damit lässt sich ein Modell der Biosynthese zeichnen.
• Produktion, Aufreinigung und Wirkanalyse des pharmazeutisch relevanten Naturstoffes Astin C.

Astin C ist ursprünglich aus der chinesischen Heilpflanze Aster tataricus beschrieben. Es ist strukturell dem Cyclochlorotin aus T. islandicus sehr ähnlich. Es wurde lange angenommen, dass Astin C von der Pflanze hergestellt wird. Wir konnten allerdings zeigen, dass die Pflanze einen Pilz-Endophyten beherbergt, der für die Synthese von Astin C verantwortlich ist. Dieser neuartige Pilz, Cyanodermella asteris, konnte isoliert und als Reinkultur kultiviert werden.

Durch Sequenzierung des Pilz-Genoms konnten wir einen NRPS-Biosynthese-Weg identifizieren, der Astin C und weitere Astin-Derivate herstellt. Dies eröffnet Möglichkeiten für eine biotechnologische Produktion des Naturstoffs.

Astin C bindet und inhibiert einen wichtigen Regulator des angeborenen Immunsystems im Menschen, den ‚stimulator of interfereon genes‘ (STING). Eine Überaktivität von STING wird mit chronischen Endzündungsreaktionen wie entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatoider Arthritis in Zusammenhang gebracht. Astin C stellt also als STING-Inhibitor einen interessanten, potentiellen pharmakologischen Wirkstoff dar.

Ziel des Projekts ist zum einen, die Astin C-Produktion durch heterologe Expression der Biosynthese-Gene zu steigern, und zum anderen, die Wirkungsweise von Astin C innerhalb der Wirtspflanze Aster tataricus zu untersuchen.