Zu Klaus Sachs-Hombachs Forschungsschwerpunkten und zentralen Themengebieten gehören die Bild-, Zeichen-, Medien- und Kommunikationstheorien in historischer und systematischer Ausrichtung, zudem die Bereiche der Ästhetik und Kulturtheorie sowie die philosophischen Probleme der Psychologie, Psychologiegeschichte und Kognitionswissenschaft. Hieraus erwuchs neuerdings ein Interesse an ästhetischen und ethischen Problemen des Medienwandels und der modernen Bildkultur, das sich in einigen Aufsätzen zur Filmtheorie, zur modernen Kunst, zur Virtuellen Realität, zu den Game Studies oder zur politischen Dimension neuer Medien niedergeschlagen hat.
Das tiefere philosophische Problem, das diese Unternehmungen begleitet, liegt in der angemessenen Bestimmung des Verhältnisses von Theorie und Praxis, von Philosophie und Wissenschaft bzw. von begrifflicher Reflexion und empirischer Forschung. Insbesondere hinsichtlich der Fragen, die das menschliche Selbstverständnis betreffen, scheint eine Begrenzung der Geltungsansprüche in beiden Richtungen geboten. Die philosophische Rationalität bleibt irrelevant, wenn sie sich an wissenschaftlichen Theorien und Begrifflichkeiten nicht abarbeitet, umgekehrt droht die wissenschaftliche Rationalität ohne philosophische Reflexionen ihre übergeordneten Zielsetzungen aus den Augen zu verlieren.