Eines von Gessners berühmtesten Werken ist das Tierbuch „Historia Animalium“ (1551-1558). In vier Bänden auf 3500 Seiten versuchte er, alle bekannten Tiere in Text und Bild zu beschreiben: Vierfüßer, Vögel, Fische und Meerestiere. Gessner nutzte alle verfügbaren Quellen: die gesamte bekannte Literatur von der Antike bis zur Gegenwart, Briefverkehr mit befreundeten Wissenschaftlern und Künstlern und eigene Beobachtungen. Da er nicht alle Angaben selbst überprüfen konnte, sind auch Tiere wie der gehörnte Hase und das Einhorn enthalten. Gessner war es wichtig, seine Quellen zu nennen „so oft in meinen Schriften etwas vorkommt, was ich einem anderen Gelehrten verdanke.“[6] Er bemühte sich, auch die Tiere aus der Neuen Welt zu verzeichnen. Eins davon konnte er sogar selbst beobachten: das indianische Kaninchen, genannt Meerschweinchen, das ihm ein Augsburger Arzt schenkte.
Gessner verfasste unter anderem auch ein Schlangenbuch, ein Insektenbuch, ein Fossilienbuch und medizinische Bücher. Nur das Werk, das ihm am meisten am Herzen lag, blieb wegen seines frühen Todes unvollendet: ein Pflanzenbuch.
