Uni-Tübingen

Attempto! 02/2023: Der gläserne Tumor

Immuntherapien setzen T-Zellen gezielt gegen Tumore ein. Krebsforscherin Bettina Weigelin kann dabei sogar live zusehen – Dank modernster Bildgebung.

Das PET-Bild zeigt den Körper des Mannes im Querschnitt. Und es zeigt deutlich Schatten in der Lunge, im Bauch und im Bereich der Arme und Beine: Krebs-Metastasen. „Schwarzer Hautkrebs im letzten Stadium“, erläutert Bettina Weigelin das Bild, das sie auf einem großen Monitor im Werner Siemens Imaging Center (WSIC) am Universitätsklinikum Tübingen aufgerufen hat. Sie klickt die nächste Aufnahme an, aufgenommen einige Wochen später. Fast alle bedrohlichen Schatten sind verschwunden, bis auf drei Tumoren im Bein und am Arm.

Ein eindrucksvolles Ergebnis einer Immuntherapie, die innerhalb von zwölf Wochen die körpereigene Abwehr gegen den Krebs entfesselt hat. Für den Patienten stehen die Chancen dennoch nicht gut: „Diese drei Metastasen führen mit großer Wahrscheinlichkeit zum Tode“, so die ernüchternde Feststellung. „Es reicht nicht, wenn man 99 Prozent der Tumorzellen erwischt. Wir müssen sie alle kriegen.“

Die Zellbiologin Bettina Weigelin ist Professorin für „Preclinical Imaging of the Immune System“ an der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen. Ihre Arbeit ist Teil des einzigen onkologischen, Exzellenzclusters Deutschlands, „Image-Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies (iFIT)“. Forschende entwickeln hier neue,  individualisierte Krebstherapien.

Mit ihrer Arbeitsgruppe am WSIC ist sie der Frage auf der Spur, warum die vorhandenen Immuntherapien oft nicht ausreichend anschlagen. Dazu untersucht sie Immunreaktionen gegen Tumoren mit einem hochmodernen Intravitalmikroskop: in Reihe geschaltete optische Linsen, Spiegel und hochauflösende Objektive kombiniert mit drei Hochenergie-Infrarotlasern.

Was dieses Hochleistungsgerät ermöglicht, ist eine kleine Sensation: Hier lässt sich live und in Echtzeit beobachten, was in lebendem Gewebe geschieht – daher das „intra vital“ im Namen –, sowohl in Zellkulturen als auch in lebendigen Mäusen.


Es reicht nicht, wenn man 99 Prozent der Tumorzellen erwischt. Wir müssen sie alle kriegen.


Unter die Oberfläche geschaut

Will man der Krebsforscherin ein Stockwerk tiefer in den Laborbereich des WSIC folgen, muss man erst Schutzanzug, Haube und Maske anlegen und eine Schleuse passieren. Hier steht es seit 2021, das rund eine Million Euro teure Intravitalmikroskopsystem. Zusammen mit den dazugehörigen Lasern nimmt es mehrere Quadratmeter ein.

Bettina Weigelin, ebenfalls in Labormontur, dreht an Reglern, um das Laserlicht auf die richtige Wellenlänge einzustellen. Mit ihm können einzelne Zellen in Gewebeproben gezielt sichtbar gemacht werden, wenn sie vorher mit fluoreszierenden Proteinen markiert wurden. Bis zu zwei Millimeter tief lässt sich so mit dem Mikroskop ins Gewebe blicken. „Wir sind nicht auf die Oberflächen beschränkt, das ist der Vorteil gegenüber anderen bildgebenden Verfahren.“

Zwar lässt sich der Körper im Ganzen auch durch Magnetresonanztomographie (MRT) darstellen oder per Positronenemissionstomographie (PET) – diese nutzt radioaktiv-markierte Tracer, um beispielsweise Stoffwechselprozesse oder bestimmte Zellen im Körper zu untersuchen. Doch stößt man bei beiden Methoden schnell an Grenzen, was die Auflösung angeht.

„Man erkennt den Tumor, aber nicht dessen einzelne Zellen. Das brauchen wir, wenn wir die Wirksamkeit von Immuntherapien untersuchen wollen, die auf zellulärer Ebene ansetzen. Die Intravitalmikroskopie schließt eine Lücke in der Bildgebung“, sagt Weigelin. „Diese Kombination von PET/MR und Intravitalmikroskopie ist weltweit nur an wenigen Einrichtungen möglich.“

Hoffnungsträger Immuntherapie

In der Krebsforschung hat sich viel getan: Seit 2011 wurden durch Immuntherapien riesige Fortschritte erreicht, erzählt Bettina Weigelin. Etwa die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, die das Immunsystem in die Lage versetzen, Tumoren zu stoppen. „Die Therapie wirkt aber nicht bei jedem, dauerhafte Tumorremission wird derzeit nur bei wenigen Patienten erreicht.“

Auch bei zellbasierten Immuntherapien sieht die Wissenschaftlerin noch Luft nach oben. Bei einer T-Zelltherapie gegen Krebs werden Erkrankten T-Zellen entnommen. Im Körper haben sie die Aufgabe, schädliche Zellen zu erkennen und zu zerstören. Nun werden sie mit genetischen Verfahren oder modifizierten Viren so verändert, dass sie den Krebs zielgenau erkennen oder im Körper dafür aktiviert werden können. Danach werden sie wieder injiziert und auf die Tumoren losgelassen. „Diese Therapien werden erfolgreich eingesetzt“, sagt Weigelin. „Nur könnte es aus wissenschaftlicher Sicht noch viel besser funktionieren.“

Die Schwierigkeit bei Immuntherapien ist, dass Tumorzellen körpereigene Zellen sind. Normal verhindern komplexe Mechanismen, dass sich das Immunsystem gegen den eigenen Organismus richtet. Zwar gelingt es der Medizin inzwischen, diese Mechanismen beim Kampf gegen Krebszellen gezielt auszuschalten, bei einigen Krebsarten funktioniert das auch relativ gut. „In Studien konnte bei Melanomen im fortgeschrittenen Stadium durch Immuntherapie erreicht werden, dass ca. 20 Prozent der Patienten mindestens zehn Jahre länger lebten. Die Ansprechrate war noch höher, also der Krebs wurde vorübergehend weniger. Doch es gibt Krebsarten, da funktioniert es gar nicht.“


Im Tumor gibt es sämtliche Reaktionen, die unser Körper hat, um eine Immunreaktion zu verhindern. Wir müssen jede einzelne Hürde erkennen und verstehen.


Immun-Kampf in Echtzeit

Bettina Weigelin wählt auf ihrem Tablet Aufnahmen aus dem Intravitalmikroskop. Eindrucksvoll zeigt ein Film, wie grün eingefärbte, äußerst lebhafte Klümpchen – die T-Zellen – rote Gebilde attackieren, die Tumoren. So lange, bis diese in kleine Teile zerfallen. Ist der Feind erledigt, schwimmen die T-Zellen zielgerichtet zum nächsten Opfer. „In dieser Zellkultur zerstören therapeutisch veränderte T-Zellen Melanomzellen“, erklärt sie. „Die T-Zellen erkennen bestimmte Moleküle auf der Tumoroberfläche und töten die Krebszellen dann wirkungsvoll.“

Eine Abfolge mehrerer Aufnahmen zeigt, wie T-Zellen einzelne Tumorzellen umringen, die eine rote schlierige Masse bilden – ein Melanom in der Haut einer lebenden Maus. „Die T-Zellen wurden hier außerhalb des Körpers so verändert, dass sie Tumorzellen effizient erkennen, und dann der Maus gespritzt. Man sieht, dass sie die passenden Moleküle des Tumors finden – wie gewünscht.“ Die Wissenschaftlerin stellt das nicht zufrieden: „Es reicht noch nicht, um den Tumor ganz abzutöten.“

In den letzten Jahren habe sich die Forschung auf die Veränderung der T-Zellen konzentriert, erklärt sie. „Aber das ist nur die halbe Miete. Ein entscheidender Punkt ist, das sogenannte Tumor-Mikromilieu zu verstehen. Im Tumor gibt es sämtliche Reaktionen, die unser Körper hat, um eine Immunreaktion zu verhindern. Wir müssen jede einzelne Hürde erkennen und verstehen. Dazu ist ein differenzierter Blick nötig.“

Im Zoom macht sie einzelne Bereiche des Mäuse-Tumors sichtbar. In einigen docken mehr T-Zellen an als in anderen. „Die Lasermikroskopie ermöglicht solche  detaillierten Beobachtungen auf zellulärer Ebene. Das gibt wertvolle Anknüpfungspunkte, an denen wir uns weiter vorantasten.“

Durchsichtige Lunge

Weigelins Team hat vor vier Jahren ein weiteres modernes Verfahren zur Bildgebung am WSIC etabliert: die Lichtblattmikroskopie. Damit untersucht das Team die Entstehung und Therapiemöglichkeiten von Metastasen. „Diese sind oft tief in einem Organ versteckt“, erklärt sie. „Es wäre schön, wenn man ein Organ wie etwa die Lunge durchsichtig machen könnte. So könnte das Licht eines Mikroskops tief hineingehen und uns die Tumorzellen dort zeigen.“

Bei der Lichtblattmikroskopie werden große Gewebestücke durchsichtig gemacht, indem mit Chemikalien die lichtreflektierenden Fette, Farbstoffe und Proteine herausgelöst werden. Die so präparierten Organe lassen sich im Ganzen durchleuchten. Weigelin vergrößert die Aufnahme einer Mäuse-Lunge, bis eine vereinzelte Tumorzelle aufleuchtet. „Solche Zellen, die eine Therapie überlebt haben und scheinbar resistent sind, sind häufig dafür verantwortlich, dass der Krebs wiederkommt.“

Die Lichtblattmikroskopie macht solche versteckten Zellen sichtbar. So lässt sich in Modellen – etwa mit Mäusen – testen, wie Immuntherapien einzelne Tumorzellen beeinflussen. „Daraus gewinnen wir zum Beispiel die Erkenntnis, welche Therapien kombinierbar wären. Indem wir etwa sehen, dass bei einer bestimmten Therapie einzelne Tumorzellen in der Lunge verschwinden, in der Leber aber überleben. Bei einer anderen Therapie ist es vielleicht umgekehrt.“

Neben Krebs sind die Mikroskopieverfahren auch für die Erforschung anderer Erkrankungen geeignet, wie Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen. Die Bildgebung hat hier den gleichen Ansatz, das Interesse liegt umgekehrt: Die Immunreaktion soll nicht entfesselt, sondern unterdrückt werden.


In der Grundlagenforschung sollte unser Ziel heute sein, Krebs zu heilen.


„Wir tappen nicht mehr ganz im Dunkeln“, verortet Weigelin den Kampf gegen Krebs. „Mein Gefühl ist, dass wir genug verstanden haben, um die vorhandenen Therapien zu verbessern und neue entwickeln können.“ Sie will deshalb nicht damit zufrieden sein, den Krebs für ein paar Monate in Schach zu halten. „Zumindest in der Grundlagenforschung sollte unser Ziel heute sein, herauszufinden, wie wir Krebs heilen können.“

Text: Christoph Karcher


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